Leash Bio用DEL数据训练AI化学家：以计算速度跑通实验室闭环

一个让所有人都头疼的实验，藏着训练AI化学家的最佳数据

DNA编码化合物库（DEL）是制药行业公认的高通量筛选利器，也是最让人头疼的一类实验。Leash Bio的Ian Quigley在近期分享中直接把它形容为"让所有人都受到创伤"的assay——操作链条长、噪声大、失败率高，很多团队做完一轮就不想再做第二轮。

但Leash Bio走了一条不同的路：他们没有回避DEL的复杂性，而是把它工程化、规模化，在计算速度下跑通了"实验室在环"（Lab-in-the-Loop）的迭代闭环。更重要的是，他们发现这批数据不仅能用来筛化合物，还能用来检验AI模型是否在"作弊"，以及训练真正具备化学思维的AI agent。

DEL为什么难，Leash Bio怎么把它变简单

痛苦的根源：噪声、规模与迭代速度的矛盾

DEL的核心思路是把海量化合物用DNA标签编码，在一个试管里同时完成数十亿次结合实验，再通过测序读出哪些化合物被靶点"选中"。听起来优雅，实际执行时问题密集：文库构建偏差、选择轮次的非特异性吸附、测序深度限制，都会让真实信号淹没在噪声里。

传统做法是把DEL当作一次性筛选工具：设计文库、做几轮选择、测序、挑出候选物，然后交给化学家逐个合成验证。这个流程慢，而且每失败一次就浪费数月。

DNA编码化合物库（DEL, DNA-Encoded Library） 的核心机制是：每个待测化合物都连接一段独特的DNA序列作为"条形码"，数十亿个化合物混合在同一管中与靶蛋白孵育。能结合靶点的分子被捕获后，通过PCR扩增和高通量测序读出其DNA标签，从而反推哪些化合物富集。这一思路由Affinity Pharmaceuticals等团队在2000年代奠基，现已用于数十亿级化合物库的构建，是制药行业公认的高通量筛选利器。常与ASMS、SPR等基于质谱或表面等离激元的筛选方法并提——后者的通量通常止步于数万化合物，而DEL可覆盖百亿级。

Lab-in-the-Loop：让实验跟着模型快速迭代

Leash Bio的做法是把DEL放进一个持续迭代的闭环里。模型基于当前数据提出下一轮要测试的化合物或条件，实验端用DEL快速产生新数据，数据回流再更新模型。关键在于"compute speed"——他们追求的是让这个循环的周期尽可能短，实验设计、数据分析和下一轮决策几乎在同一个节奏里完成。

这种模式下，DEL不再是一次性项目，而是一个可持续生产训练数据的引擎。每一次循环都在为模型积累关于"什么分子会结合、什么不会"的真实反馈。

Lab-in-the-Loop（LITL） 概念源自active learning和Bayesian optimization的传统，在材料科学、合成生物学中已有成熟应用（如微软的MatterGen、A-Lab等机器人实验平台）。其核心是让模型提出的下一个实验点直接由机器人或高通量assays执行，结果回流更新模型，从而在有限实验预算下最大化信息增益。与传统"收集大批数据→训练一次模型"的范式不同，LITL追求的是闭环周期尽量短——一个月完成一次迭代和一周完成一次迭代，对模型性能的差异是数量级的。DEL之所以适合LITL，是因为单轮实验就能产生海量带标签的样本，天然适配这段短周期、高信息量的节奏。

用DEL数据抓出"作弊"的模型

Quigley提到一个有意思的副产品：DEL数据的结构特性让它天然适合检测模型是否在走捷径。

化学数据里常见的陷阱是模型学会了数据集的偏置而不是化学规律。比如某些骨架在训练集里出现频率高，模型就倾向于预测它们有效，而不是真正理解官能团与靶点的相互作用。DEL数据的优势在于覆盖范围广、负样本真实且大量，模型很难靠记忆蒙混过关。

Leash Bio用这套数据做模型评估时，能识别出那些在标准benchmark上分数漂亮但实际泛化能力差的模型。用Quigley的说法，这些模型在DEL数据面前"原形毕露"。

为什么DEL数据适合训练会思考的AI agent

化学推理需要真实反馈，而不是文本模仿

当下大量"化学AI"本质上是语言模型在模仿文献里的表述，它们能写出像模像样的合成路线，但没有和真实实验结果的闭环。Leash Bio的观点是，要让AI agent具备化学家的思维方式，必须让它接触到实验的"硬反馈"——哪些设计真的结合了，哪些失败了，失败的模式是什么。

DEL数据恰好提供了这种反馈的规模化和结构化形式。每一轮选择的结果都是对模型假设的一次真实检验，agent可以在此基础上学习如何提出下一个假设。

Chemical agent（化学智能体） 指能够自主进行"假设—实验设计—结果解读—再假设"循环的AI系统，类似于化学版ReAct或Toolformer框架，但工具调用对象是湿实验而非API。当前主流化学LLM（如ChemCrow、Coscientist等）主要依靠文献预训练和工具调用，其"推理"本质上是文本模式匹配，缺少来自真实分子-靶点相互作用的反馈信号。Leash Bio的观点呼应了AI领域更广的**RLHF/RLVF（从验证反馈中学习）**趋势：在高风险领域，模型的推理能力必须锚定在可验证的物理反馈上，否则容易产生"文献幻觉"——写出看似合理但实验室里根本行不通的方案。

从筛选工具到训练基础设施

把DEL重新定位为"AI训练基础设施"，是Leash Bio分享中最值得关注的视角转换。传统上DEL被当作发现hit的工具，产出的是化合物列表；而在Lab-in-the-Loop框架下，它产出的是带有实验验证标签的推理轨迹数据。

对于正在构建化学agent的团队来说，这意味着数据策略需要改变：不是收集尽可能多的已知分子-靶点对，而是设计能持续产生新反馈的实验循环。

Benchmark过拟合/捷径学习（shortcut learning） 是化学AI评估中长期被低估的问题。常用的MoleculeNet、BindingDB等数据集存在明显偏置：正样本往往集中在少数化学空间，模型只需记住这些高频骨架就能刷出高分，但对新化学空间的泛化能力极差。学界近年提出的TDC（Therapeutics Data Commons）、Polaris等基准也试图缓解这一问题，但其负样本仍多为计算生成而非实验验证。DEL数据的独特价值在于：负样本来自真实的实验未结合结果，覆盖化学空间广，且每轮选择都相当于一次对模型假设的实测，因此比合成基准更接近真实的泛化考验。

对行业的启示

Leash Bio的实践指向一个更广泛的趋势：AI在科学领域的瓶颈正在从模型能力转向数据质量与迭代速度。DEL这种高噪声、高门槛的实验，一旦被工程化到可以"以计算速度"运行，就从负担变成了资产。

对做AI for Science的团队而言，值得思考的问题不是"我们用什么模型"，而是"我们的实验循环有多快、反馈有多真实"。DEL或许不是唯一答案，但它展示了一条把实验痛苦转化为模型优势的路径。